* 后台回复【 上市ADC专利 】可获取本文相关资料！ 自2000年首次批准Gemtuzumab ozogamicin以来，抗体偶联药物(ADC)经过缓慢起步后开始加速进入全球市场。目前全球有15款获批上市的ADC药物(表1)[1]，其中7款针对血液恶性肿瘤，靶向6种不同的抗原-CD33、CD30、CD22、CD79b、B细胞成熟抗原(BCMA/TNFRSF17)和CD19；另外8款针对实体瘤，靶向6种不同的抗原-HER2、Nectin-4、肿瘤相关钙信号转导器2 (TROP2)、组织因子（TF）、EGFR和叶酸受体α (FRα)。2022年11月18日，AstraZeneca决定永久中止(Permanently Discontibue)美国市场的Moxetumomab Pasudotox[2]；此前，该药在欧盟于2021年2月获批上市，但于同年七月撤市。2023年5月15日，FDA暂停对Byondis的Trastuzumab duocarmazine (SYD985)[3]的批准决定(CRL表明FDA需要更多信息)[4]。另外两款ADC-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062a)[5, 6]和Tusamitamab ravtansine (SAR408701)[7]-的上市申请可能会在2023年提交。Cetuximab sarotalocan所连接的Payload为IRDye 700DX (IR700)，与传统ADC不同，属于光免疫疗法[8]。表1. 已获批准的ADC和正在监管审查中的ADC（未列出Moxetumomab Pasudotox，FDA已撤市）
ADC的成功吸引了众多公司加入该赛道，致力于开发新型ADC。与小分子药物相比，ADC的结构更加复杂，因其是由抗体通过不同的偶联方法与细胞毒性有效载荷(Payload)偶联而成，故ADC的专利布局也复杂得多。本文整理了截至2023年4月1日前已批准ADC的保护专利，重点关注其Linker和Payload方面的专利技术[9]。一、Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)
Gemtuzumab ozogamicin[10] (图1，Black)于2000年获批，是第一个用于治疗急性髓性白血病(AML)的ADC。Payload为卡奇霉素类似物-奥佐米星，通过结合DNA小沟并引起DNA双链断裂来杀死细胞[11]。美国Cyanamid公司于1987年提交的三项专利(US4970198、US5024948和US5037651)，涉及卡奇霉素增强细胞杀伤活性的方法(基因工程、化学修饰等)。随后，又于1989年提交了两项专利，通过化学修饰引入可以抗体偶联的巯基Linker并制备抗体偶联物(US5053394)和N-乙酰化以提高细胞杀伤效力(US5079233)。1993年，将含有酰肼、巯基的不同Linker引入到卡奇霉素类似物中(US5606040)，基于以上Linker-payloads构建的ADC含有腙键和二硫键，ADC内化后，pH敏感的腙键可在癌细胞的酸性溶酶体和细胞质中水解；二硫键被细胞质中谷胱甘肽还原性裂解，释放出细胞毒性payload发挥抗肿瘤活性[12]。1994年，专利US5773001公布了与抗体偶联的各种含腙Linker，其中一种包括4-(4'-乙酰基苯氧基)丁酸部分(AcBut acyl hydrazine)，后整体被命名为奥佐米星；后续于1995年和1996年申请了两项专利，涉及奥佐米星与靶向CD33的抗体的偶联(US5712374和US5714586)。2000年，FDA批准其用于治疗CD33+ AML；2002年，该公司更名为惠氏；2009年，惠氏被辉瑞收购。2010年6月，针对该产品安全性和有效性的担忧，辉瑞自愿将Mylotarg撤市；2017年，辉瑞基于ALFA-0701临床试验[13]的良好结果提交复市申请，于同年9月获批。自FDA批准上市以来，惠氏公司仍继续申请涉及卡奇霉素衍生物的新合成方法专利(WO2007098124)。 图1. Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)，Besponsa® (Inotuzumab ozogamicin, Orange)二、Adcetris® (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin[15] (图2，Black)于2011年获批，用于治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，其Payload是Auristatin E的类似物，Auristatin E是一种强效合成细胞毒素，由亚利桑那州立大学的研究人员根据天然细胞毒素Dolastatin 10的结构衍生(US5635483)。2001年，Seattle Genetics的科学家设计了一种新型Auristatin E衍生物，称为单甲基Auristatin E (MMAE; US6884869)，其N端单甲基化氨基部分随后将用作许多已批准的ADC的Linker的引入位点，文章后续会涉及。MMAE是一种高效细胞毒素，通过与α-和β-微管蛋白结合来杀死细胞，防止细胞在有丝分裂过程中形成微管，导致细胞周期停滞并最终死亡[16]。图2. Adcetris® (Brentuximab vedotin, Black), Polivy® (Polatuzumab vedotin, Orange), Padcev® (Enfortumab vedotin, Blue), Tivdak® (Tisotumab vedotin, Green), Aidixi® (Disitamab Vedotin, RC48, Purple)
Linker部分涉及的专利可追溯至1993年，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的研究人员开发出一种组织蛋白酶B可裂解的Linker，其中包含与自降解的对氨基苯氧羰基(PABC)间隔子连接的缬氨酸-瓜氨酸(VC)二肽(US6214345)。组织蛋白酶B是细胞中普遍存在的溶酶体蛋白酶，PABC间隔子的存在对组织蛋白酶B裂解VC二肽C端酰胺键至关重要[17]；该专利还描述与伯胺(来自PABC)键合的马来酰亚胺-己酰基(MC)部分，三者构成新型Linker：MC–VC-PABC。2003年，Seattle Genetics提交了一项专利，涉及MC-VC-PABC与MMAE的单甲基化胺连接，该Linker-payload被称为Vedotin (US7659241)；该专利中还描述了各种ADC的构建，包括Brentuximab vedotin。此后，Seattle Genetics在2007年至2010年间申请了多项ADC专利，涉及各种抗体、Linker和细胞毒性MMAE类似物(US7745394、US7829531、US7851437、US8906376)。三、Kadcyla® (Trastuzumab emtansine, T-DM1)
Trastuzumab emtansine[30] (图6，Black)于2013年获批，用于治疗HER2+乳腺癌，该细胞毒素是天然植物细胞毒素美登素的合成衍生物。美登素是一种是安莎霉素类的大环内酯，通过与β-微管蛋白结合来杀死细胞，防止细胞在有丝分裂过程中形成微管，导致细胞周期停滞并最终死亡[31]。1992年，ImmunoGen的科研人员将亚甲基硫醇(-CH2-SH)引入到细胞毒素中，作为后续Linker的键合位点(US5208020和US5416064)，这种合成的细胞毒素被命名为Mertansine/DM1。在这之前(1977年)，Mitsui Toatsu化学公司的科研人员开发了一种对羧基环己基甲基马来酰亚胺Linker (JP52085164)，用于将酶与兔抗体连接。ImmunoGen的科研人员将该接头与靶向CD19抗体上的游离赖氨酸偶联，从而使DM1与暴露在溶剂的马来酰亚胺形成ADC。如专利(US5208020)所述，通过硫代琥珀酰亚胺键形成将Mertansine共价连接至马来酰亚胺(Mal)，该种Linker-payload被命名为Emtansine。2000年，ImmunoGen将这项技术授权给Genentech，两家公司于2001年联合提交了一项专利，涉及了将Emtansine与不同的抗HER2抗体偶联(US7097840)。ImmunoGen于2004年提交了一项关于Trastuzumab与Emtansine偶联的专利(US8088387)。随后，Genentech和ImmunoGen在2006年至2007年间分别提交了涉及不同Linker的专利(例如US7575748、US7989598和US8337856)。值得注意的是，Trastuzumab emtansine是FDA批准的第一个具有不可切割Linker的ADC，也是第一个批准用于治疗实体瘤的ADC。图6. Kadcyla® (Trastuzumab emtansine, Black), Elahere® (Mirvetuximab soravtansine, Pink)四、Besponsa® (Inotuzumab ozogamicin)
Inotuzumab ozogamicin[14] (图1，Orange)在时间线上属于第四款获批的ADC，于2017年上市用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病，其Linker-payload部分与Gemtuzumab ozogamicin一致。针对CD22抗原的第一个ADC专利由Wyeth于2003年提交(US8153768)；2009年，惠氏被辉瑞收购；随后，惠氏于2012年和2014年递交申请了更多抗CD22的ADC专利(US8835611和US9351986)。五、Lumoxiti® (Moxetumomab pasudotox)
Moxetumomab pasudotox[22] (图3)由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病(HCL)。Linker采用MC-VC-PABC，其专利归属同前所述(US6214345)；Payload为假单胞菌外毒素-PE38[23]。MedImmune (AstraZeneca子公司)于2011年申请专利(WO2012015912)，公布就Moxetumomab pasudotox，后续分别于2014年和2015年就Moxetumomab pasudotox制备生产进行了相关的专利申请(WO2014100443和US20150337040)。 图3. Lumoxiti® (Moxetumomab pasudotox)[24]Moxetumomab pasudotox作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展，但遗憾的是该药在欧盟于2021年7月撤市，AstraZeneca计划于2023年8月在美国撤市。Lumoxiti从美国市场撤出与该药品的安全性或有效性无关[2]。自2018年9月13日获得FDA批准以来，Lumoxiti的临床使用率一直非常低，原因是存在其他治疗选择，也可能是由于患者给药、毒性预防和安全监测需求的特殊复杂性导致用量低[2]。AstraZeneca对Lumoxiti做撤市选择可能是其处于商业方面的考量。六、Polivy® (Polatuzumab vedotin)
Polatuzumab vedotin[18] (图2，Orange)于2019年获批，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其Linker-payload由Seattle Genetics于2013年获得专利(US7659241)，后授权给Genentech公司使用。第一个描述与MC–VC-PABC-MMAE偶联的抗CD79b的ADC专利由Genentech于2008年提交(US8088378)，后经多年临床试验获批上市。在此期间(2010年-2018年)，Genentech申请了多项涉及与各种Linker-Payload偶联的抗CD79b的ADC专利(US8545850、US8691531、US9896506、US9975949、US10494432、US10544218、US10941199)。七、Padcev® (Enfortumab vedotin)
Enfortumab vedotin[19] (图2，Blue)于2019年获批上市(第六个)，是第一个用于治疗实体瘤-尿路上皮癌-的ADC药物。Linker-payload的专利归属同前(US 7659241)。Seattle Genetics和Agensys (2007年被Astellas收购)于2011提交关于Vedotin与抗Nectin-4抗体的专利(US8637642)。随后，两家公司在2013年至2020年间联合提交了多份具有不同类型Linker-payload的ADC的相关专利(US9078931、US9314538和US20210283268)。八、Enhertu® (Trastuzumab deruxtecan, DS-8201a)
Trastuzumab deruxtecan[34] (图7)于2020年获批，用于治疗HER2+乳腺癌和胃癌，其细胞毒素Exatecan/DX-8951f是天然细胞毒素喜树碱的合成衍生物。Exatecan由第一制药公司的科学家于1995年设计合成(US5658920)。与喜树碱一样，Exatecan与拓扑异构酶1-DNA复合物结合，防止DNA重新连接，从而导致DNA链断裂，最终导致细胞死亡[35]。后续两份专利申请(US5770605和US5834476)中报道了各种Exatecan类似物。此外，第一制药公司还与药物输送系统研究所合作，探索蛋白酶可切割的多肽Linker，并于1997年申请了一项专利，其中涉及甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)以及许多短肽Linker (US6436912)。GGFG连接序列是由药物输送系统研究所研究人员于1994年研究多肽-阿霉素药物偶联物时报道的(US5688931)。图7. Enhertu® (Trastuzumab deruxtecan, DS-8201a)2005年，第一制药公司与三共公司合并，成立第一三共公司。2013年，第一三共提交了一项专利，涉及含有各种Linker-payload的抗CD30和抗CD33的ADC，包括通过自降解的氨基甲氧基亚甲基羰基(-NH-CH2-O-CH2-CO-)间隔子连接Exatecan和GGFG的Linker-Payload (US10195288），现称为Deruxtecan。2016年，第一三共提交专利申请，涉及一种ADC，该ADC含有与Deruxtecan偶联的抗HER2抗体(Trastuzumab) (US10155821)。随后，于2016-2019年提交了多项关于Trastuzumab deruxtecan的专利(WO2017002776、WO2018066626、WO2018066626、WO2019039483、WO2019044947、WO2019230645、WO2020022363、WO2020027100、WO2020027100、WO2020122034、WO2020122034)。2019年，第一三共和阿斯利康达成合作，共同开发Trastuzumab deruxtecan。值得注意的是，这是第一个获批的针对拓扑异构酶1-DNA复合物的细胞毒素的ADC，也是继Trastuzumab emtansine之后第二个获批用于治疗HER2+乳腺癌的ADC。九、Trodelvy® (Sacituzumab govitecan)
Sacituzumab govitecan[36] (图7)于2020年获批，用于治疗三阴性乳腺癌，其Payload为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其相关专利于1982年申请(US4473692)。与喜树碱一样，SN-38与拓扑异构酶1-DNA复合物结合，防止DNA重新连接，从而导致DNA链断裂，最终导致细胞死亡[37]。2013年，Immunomedics提交了一项专利，涉及多种ADC，其中包括一种靶向肿瘤相关钙信号转导器2 (TROP2)的ADC，其具有与SN-38连接的新型Linker (US9028833)，其中一种命名为“CL2A”的Linker后来被用于Sacituzumab govitecan。2006年，Immunomedics曾报道通过酸可裂解碳酸酯键将PABC间隔子连接到SN-38 (US8877901)，其基本原理是基于癌细胞的细胞内和溶酶体pH值低于正常生理pH值，ADC可以利用这一点在内化后释放其细胞毒素有效负载[38]。 图8. Trodelvy® (Sacituzumab govitecan)关于Sacituzumab govitecan Linker的专利可追溯至1988年，雅培实验室报道的Linker—马来酰亚胺-亚甲基-环己基羰基部分—可将蛋白质连接到抗体(US4994385)；二十年后，Immunomedics通过“点击”化学将其连接到PEG链上，以增加Linker的水溶性，从而在2008年产生了CL2A Linker的前体(US7591994)；2009年，组织蛋白酶B可裂解的苯丙氨酸-赖氨酸二肽被整合到Linker中(US8268317)，但由于该Linker导致ADC活性下降，该设计被放弃；2011年，在PABC间隔子旁边引入了组织蛋白酶B耐受的赖氨酸残基，形成了CL2A Linker (US8420086)。在同一份专利中，Immunomedics研究人员还描述了通过碳酸酯部分将CL2A Linker连接到SN-38，从而产生称为Govitecan的Linker-payload (US8420086)。随后，Immunomedics于2013年提交了涉及与Govitecan偶联的抗TROP2的ADC专利(US9028833)。后续Immunomedics在2014年至2018年间持续申请专利，主要涉及Govitecan制备ADC的改进方法(US 9107960、US 9226973、US 9375489；US 9629926、US 9931417、US 10034950、US 10143756)。十、Blenrep® (Belantamab mafodotin)
Belantamab mafodotin[25] (图4)于2020年获批，用于治疗多发性骨髓瘤(MM)，其Payload为单甲基Auristatin F (MMAF)，是Teikoku激素制造公司1994年报道的合成细胞毒素Auristatin F的类似物(US5767237)。Auristatin F与Auristatin E一样，都是Dolastatin 10的合成类似物(US4816444)。2004年，Seattle Genetics的科学家设计了一种Auristatin F类似物，使其具有单甲基化氨基部分，可作为Linker引入位点(US7662387)。与MMAE一样，MMAF通过与α-和β-微管蛋白结合来发挥其细胞毒性作用，防止细胞在有丝分裂中形成微管[16]。MMAF的另一个特殊功能是将MMAE的苯丙醇胺部分替换为苯丙氨酸；其基本原理是苯丙氨酸的阴离子羧基会阻止MMAF通过细胞膜被动扩散逃离出癌细胞，从而限制脱靶细胞毒性作用，但同时也扼杀了该类Payload的旁观者效应[26]。同年，研究人员将MC Linker连接到MMAF上，产生MC-MMAF，也被称为Mafodotin (US7498298)。随后，2007年的专利中描述了各种MMAF类似物，包括具有两个羧基的MMAF衍生物(US7745394)。图4. Blenrep® (Belantamab mafodotin)
2009年，GSK与Seattle Genetics签署一项许可协议，利用其Linker-payload技术，并且GSK在2013年共同提交了关于Mafodotin偶联的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的ADC专利(US9273141)。Belantamab mafodotin是继Trastuzumab emtansine之后第二个获批的具有不可切割Linker的ADC。随后，GSK在2015年至2020年间提交了多项关于含有各种Linker-payload的BCMA靶向的ADC专利申请(US 20160193358、US 20180147293、US 20200197529)。十一、Akalux® (Cetuximab Sarotalocan Sodium)
Akalux (图9)由乐天医药(Rakuten Medical)研发，于2021年9月在日本获批上市，用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌[39]。该药物靶向表皮生长因子受体(EGFR)，其毒素为IRDye700，属于近红外光敏染料，需要与BioBlade激光系统(690 nm红光)合并使用，激活药物中的抗体从而达到破坏癌细胞的目的(光免疫疗法)。其中关于Payload-IRDye700的专利可追溯至US62206774、US62006790，该专利公布了其制备方法。Rakuten于2016年提交关于Cetuximab Sarotalocan的专利申请(WO 2017031363)，提供了制造偶联物的方法，包括制备或生产、配制和包装偶联物的方法，提高偶联物稳定性；该专利还提供了给受试者以进行光免疫治疗的方法。2018年，Rakuten对光免疫治疗进行进一步优化，包括联合用药(WO2018156815)。2020年，Rakuten就Cetuximab与IRDye700偶联位点的选择(轻链Lys145，重链Lys215/292/416)对活性的影响申请了专利(WO2021026393)。图9. Akalux® (Cetuximab Sarotalocan Sodium)十二、Zynlonta® (Loncastuximab tesirine)
Loncastuximab tesirine[27] (图5)由ADC Therapeutics研发，于2021年获批用于治疗大B细胞淋巴瘤。该ADC的Payload是天然吡咯并苯二氮卓(PBD，蒽霉素)细胞毒素的合成二聚体，其中PBD是从链霉菌中分离出来并于1964年得到鉴定(US3361742)。蒽霉素通过与DNA小沟中的鸟嘌呤共价结合，抑制核酸合成和细胞分裂来发挥其细胞毒性机制[28]。1999年，Spirogen研究人员发现利用烷二氧基链(Alkyldioxy)连接两个PBD可增强其效力，并申请了二聚PBD专利(US7049311、US7067511和US7265105)。此类Dimer与DNA小沟强烈结合，引起DNA链间和链内交联，抑制细胞分裂并导致细胞死亡[29]。图5. Zynlonta® (Loncastuximab tesirine)此外，Spirogen还于2011年提交了多项关于ADC Linker的专利申请，其中包括一种具有与聚乙二醇(PEG8)键合的马来酰亚胺丙酰基(MP)部分的Linker，该Linker与缬氨酸-丙氨酸二肽(VA)-PABC间隔子相连，该二肽Linker可被组织蛋白酶B切割(US20110256157)。关于MP-PEG8 Linker，苏黎世大学研究人员早在2007年就报道了连接子(US8450284)；关于VA-PABC Linker，Seattle Genetics公司则于2006年在其带有多柔比星Payload的ADC中予以报道。2012年，Spirogen申请了一项含有不同Linker的新二聚体的专利，其中包括VA-PABC (US9102704)。2013年，Spirogen申请了一种新型二聚体PBD细胞毒素-SG3199/SCX-的专利，其与DNA的结合更加牢固，并且不易聚集(US9889207)；该专利同时将SG3199与MP-PEG8-VA-PABC Linker键合以产生Linker-payload：Tesirine/SG3249。同年，阿斯利康子公司MedImmune收购了Spirogen，并与ADC Therapeutics合作，共同提交了一项专利，涉及一种带有与Tesirine偶联的抗CD19抗体的ADC (US9931414)，后续获批上市。随后，MedImmune于2014年提交了描述二聚PBD类似物新偶联位点的专利(US10188746)，并于2018年提交了具有新PBD类似物的新型抗CD19 ADC的专利(US10780181)。十三、Aidixi® (Disitamab Vedotin, RC48)
Disitamab Vedotin[21] (图2，Purple)是由荣昌生物研发的中国首个原创ADC，是我国首个获得美国FDA、中国药监局突破性疗法双重认定的ADC药物，其用于治疗胃癌、尿路上皮癌，分别于2021年6月、2021年12月在中国获附条件批准上市。2021年8月，荣昌生物与国际知名生物制药企业-Seattle Genetics达成一项全球独家许可协议以开发和商业化其ADC新药RC48，以高达26亿美元的首付款和里程碑付款、从高个位数到百分之十五以上的梯度销售提成获得Disitamab Vedotin的全球(亚太区除外)独家许可协议，交易额一度刷新中国制药企业单品种海外授权的最高纪录。荣昌生物于2015年申请专利(CN105008398A/WO2015074528)公开Disitamab vedotin，其中人源化抗体靶向Her2，其Linker-payload部分(Vedotin)如前所述。2020年，荣昌生物提交专利申请(CN112353947)，涉及二甲双胍和Disitamab vedotin的联合用药，该种治疗方案能有效抑制肿瘤细胞的增殖，对肿瘤治疗具有显著疗效，其抗肿瘤作用显著优于单一用药，具有显著的增效作用，是一种高效低毒的肿瘤治疗药物组合物。2022年，荣昌生物先后提交两项专利申请-WO2022174775和WO2022242692，用于拓展RC48的适应症以及和抗PD-L1抗体(Durvalumab, Envafolimab或RC98等)联用所致抗肿瘤效果的评估。十四、Tivdak® (Tisotumab vedotin)
Tisotumab vedotin[20] (图2，Green)于2021年获批，用于治疗宫颈癌，其Linker-payload部分(Vedotin)如前所述。Genmab与Seattle Genetics于2011年开始签署许可和合作协议后，Genmab于2014年提交了第一个针对ADC的专利，涉及Vedotin与靶向组织因子的抗体偶联(US10617764)，经临床试验后获批上市。十五、Elahere® (Mirvetuximab soravtansine, IMGN853)
Mirvetuximab soravtansine[32] (图5，Pink)于2022年11月14日获得FDA的加速审批，用于治疗叶酸受体α (FRα)阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(PPC)。IMGN853的Linker-Payload为sulfo-SPDB-DM4 (Soravtansine)[33]，其中sulfo-SPDB由ImmunoGen在专利US10413615中公布；DM4与DM1结构类似，在前述专利中公布其结构。ImmunoGen于2011提交关于Soravtansine与抗FRα抗体偶联的专利(US9133275/CN103037900)。针对FRαR靶点，ImmunoGen后续提交了多项专利申请(WO2018213260、WO2019050935、WO2020223221、WO2022256507)。IMGN853是首次批准针对FRα+、铂类耐药卵巢癌的靶向治疗，也是首个批准用于卵巢癌的ADC。根据专利的20年寿命期，部分Payload的专利应该已经/即将到期。预计未来几年将有更多ADC获得批准，其中一些会采用全新的或改进的Linker-payload技术。打算将其ADC商业化的公司应该注意，在利用专利Linker和Payload技术时必须避开专利雷区，同时也要对自身专利进行迭代/衍生、提早布局等，延长自己ADC的市场独占期。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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